在經(jīng)過(guò)了20年備受關(guān)注的失 敗后，基因治療zui終順利地獲得了臨床批準(zhǔn)。基因治療的概念其實(shí)很簡(jiǎn)單：如果一個(gè)突變基因引起了問(wèn)題，就用一個(gè)新的正確的拷貝來(lái)取代或是補(bǔ)充它。理論上，這 樣的策略不僅可以治療，還可以治愈無(wú)數(shù)的人類(lèi)遺傳疾病。然而實(shí)際上，開(kāi)發(fā)安全有效的基因治療卻并非是一件易事。甚至當(dāng)確定一種疾病的遺傳基礎(chǔ)變得相當(dāng)簡(jiǎn)單 時(shí)，找到合適的傳送載體靶向機(jī)體的疾病組織，同時(shí)能避免意外的后果，在超過(guò)20年的時(shí)間里是基因治療學(xué)家們面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。然而越來(lái)越多的研究人員相信這 一技術(shù)正處在成為一項(xiàng)常規(guī)醫(yī)療服務(wù)的邊緣。

研究人員和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家David Kirn說(shuō)：“這是該領(lǐng)域一個(gè)令人難以置信的激動(dòng)人心的時(shí)刻。”Kirn是總部位于舊金山、主要從事溶瘤藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的生物治療公司 Jennerex, Inc的創(chuàng)始人、總裁及醫(yī)學(xué)官。他表示，僅在去年一年，利用基因治療血友病、實(shí)體瘤和白血病患者就發(fā)布了幾項(xiàng)重大的突破，更不用說(shuō)數(shù)十個(gè)試驗(yàn)取得了基 因治療各種類(lèi)型失明的積極結(jié)果。“這是相當(dāng)出色的，數(shù)十年的工作突然得到了真正的回報(bào)，”Kirn說(shuō)。

起點(diǎn)

基因治療并不總是處于這樣的歡樂(lè)時(shí)光，該領(lǐng)域在其初期蓬勃發(fā)展，獲得批準(zhǔn)的基因治療臨床 試驗(yàn)呈指數(shù)增長(zhǎng)從1989年的*達(dá)到1999年的116例。然而在這一年，基因治療試驗(yàn)參與者Jessie Gelsinger，一位因X染色體上基因突變罹患一種不同尋常輕型肝病的相對(duì)健康的18歲患者，卻在接受攜帶旨在矯正這一疾病的無(wú)突變基因拷貝的腺病毒 注射4天后發(fā)生了死亡。這一病毒載體明顯引發(fā)了重大的免疫反應(yīng)導(dǎo)致了多器官衰竭和腦死亡。

隨后，從2002年開(kāi)始，來(lái)自巴黎和倫敦的報(bào)告說(shuō)患者在接受一種稱(chēng)為重癥聯(lián)合免疫缺陷 （SCID），又稱(chēng)氣泡男孩癥（bubble-boy disease）的罕見(jiàn)自身免疫疾病臨床試驗(yàn)治療后形成了白血病樣的疾病。SCID患者缺乏功能性的免疫系統(tǒng)，因此必須在高度無(wú)菌的條件下生活以防止威脅 生命的感染。研究一開(kāi)始極其順利：大部分的嬰兒能夠過(guò)上相對(duì)正常的生活，不再被限制在他們的“氣泡”中。這些試驗(yàn)被認(rèn)為是*個(gè)明確取得成功的基因治療。

在隨后的幾年里，20名試驗(yàn)患者中有5名形成了白血病樣疾病——這一效應(yīng)被追溯為所使用 的將矯正基因傳遞至體外骨髓細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。這種載體不恰當(dāng)?shù)貙⒒虿迦氲搅藡雰夯蚪M中靠近與白細(xì)胞增殖相關(guān)的某個(gè)原癌基因的區(qū)域，激活了該基 因，觸發(fā)了T細(xì)胞泛濫。在第二名兒童生病后，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）暫停了30項(xiàng)利用相同逆轉(zhuǎn)錄病毒的試驗(yàn)，占當(dāng)時(shí)正在開(kāi)展的200項(xiàng)基因治療試 驗(yàn)大約15%的比例——FDA稱(chēng)這一運(yùn)動(dòng)為預(yù)防措施。五名形成白血病的患者，其中一名死亡，其余的在緩解中。

“這類(lèi)的事件對(duì)該領(lǐng)域產(chǎn)生了很大的負(fù)面影響，”德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心分子細(xì)胞生物學(xué)家Mien-Chie Hung回憶說(shuō)。對(duì)于基因治療的興趣開(kāi)始衰退，預(yù)期在數(shù)年前進(jìn)入市場(chǎng)的治療仍然堵塞在臨床試驗(yàn)過(guò)程中。

但是現(xiàn)在情況正在好轉(zhuǎn)。例如，就在去年研究人員發(fā)布了兩*國(guó)重癥聯(lián)合免疫缺陷 （SCID）基因治療的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)：zui初的英國(guó)試驗(yàn)是針對(duì)X-連鎖SCID（SCID-X1），第二項(xiàng)試驗(yàn)是針對(duì)腺苷脫氨酶（ADA）SCID。在兩項(xiàng) 試驗(yàn)中，研究人員提取了患者的骨髓，插入功能性的致病基因拷貝，將修飾的細(xì)胞重新輸入回患者體內(nèi)。zui終結(jié)果令人驚嘆：在治療長(zhǎng)達(dá)9年后，16位治療兒童中 的14名免疫系統(tǒng)得到了修復(fù)，能夠擺脫“氣泡”過(guò)上相對(duì)正常的生活。“這些孩子們過(guò)去生活在氣泡中，預(yù)期壽命少于20歲；他們沒(méi)有生活質(zhì)量。現(xiàn)在很多的基 本治愈。我的意思是這是一個(gè)醫(yī)學(xué)奇跡，”Kirn說(shuō)。

針對(duì)大量其他疾病包括各種形式的遺傳性失明、HIV、血友病、神經(jīng)退行性疾病和各種癌癥 的許多其他的基因治療試驗(yàn)?zāi)壳斑€在進(jìn)行中，并生成了一些積極的結(jié)果。盡管還沒(méi)有基因治療獲得FDA批準(zhǔn)，根據(jù)clinicaltrials.gov統(tǒng)計(jì)僅 在過(guò)去的5年里有近2000項(xiàng)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)，許多獲得了看似奇跡般的結(jié)果，由于載體和技術(shù)的改良，沒(méi)有出現(xiàn)較早期困擾該領(lǐng)域的那些破壞性副作用。

“現(xiàn)在有很多令人興奮的信息出來(lái)，”賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院及費(fèi)城兒童醫(yī)院霍華德休斯醫(yī)學(xué) 研究所研究人員Katherine High說(shuō)。High去年十二月合著了一份研究報(bào)告通過(guò)用腺相關(guān)病毒載體加載一個(gè)編碼凝血?jiǎng)㊣X因子一個(gè)功能版本的基因成功對(duì)血友病B進(jìn)行了基因治療。英 國(guó)的研究人員將這一載體輸入到了患有嚴(yán)重血友病B的六位患者體內(nèi)。一次治療足以提高凝血因子IX的水平，盡管仍低于正常，充足的凝血使得其中4名患者能夠 終止IX因子替代療法。另外兩位接受IX因子注射頻率減少。“對(duì)我而言，顯然基因治療將成為一系列疾病的一種治療途徑，”High.預(yù)測(cè)說(shuō)。

眼睛基因治療

基因治療所造成的轟動(dòng)莫過(guò)于在失明研究領(lǐng)域。因?yàn)檠劬κ且粋€(gè)特殊的免疫特權(quán) （immune-privileged）位點(diǎn)，注入病毒不會(huì)引起各種免疫并發(fā)癥，這是導(dǎo)致1999年Gelsinger死亡的原因。事實(shí)上，目前針對(duì)各種 類(lèi)型的失明疾病有23項(xiàng)已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，還沒(méi)有嚴(yán)重的副作用被報(bào)道（未完待續(xù)……）。

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